El cuidado de las pacientes con mutaciones de BRCA es complejo y requiere de un abordaje multidisciplinar e individualizado. Voy a intentar resumir los datos más importantes en lo que respecta al manejo clínico de las mujeres portadoras de estas mutaciones.
Riesgos asociados a las mutaciones de BRCA
Desde que se descubrieron a mediados de los años 90, más de 1600 mutaciones ha sido descritas del gen BRCA1 y más de 1800 de BRCA2. En la población general, la prevalencia de estas mutaciones – BRCA1 y 2- es de 1/400 a 1/800. En otras poblaciones las prevalencias son mayores (judíos Askhenaazi 1/40, en Islandia 1/167).
Sólo el 5% de los cánceres de mama y el 10%-15% de los cánceres de ovario son “genéticos”. Estos tumores tienden a aparecer a edades más tempranas que en la población general. La probabilidad de que una portadora de la mutación desarrolle un tumor deprende de otros factores modificadores genéticos y medioambientales.
A los 70 años, el riesgo acumulado de padecer un cáncer de mama es del 57% en las pacientes con mutación de BRCA1 y del 49% en las que tienen mutado BRCA2; el riesgo de cáncer de ovario es del 47% en las mujeres con mutación de BRCA1 y del 18% en las que tienen mutado BRCA2. Estas pacientes también tienen un mayor riesgo de carcinomas peritoneales y de trompas de Falopio.
Aspectos psicológicos
La ansiedad es mayor en las portadoras de mutaciones que optan por la vigilancia de los ovarios en lugar de someterse a anexectomía profiláctica (AP). Sin embargo, las mujeres premenopáusicas que se someten a AP pueden sufrir sofocos y acaloradas, sudores nocturos (40%), relaciones sexuales dolorosas (17%) y disminución de la líbido (22%).
En algunos estudios se describe que las mujeres sometidas a mastectomías profilácticas (MP) sufren más dolores crónicos, dificultades para asumir su imagen, alteraciones sexuales y menor calidad de vida. Sin embargo, otros estudios no confirman estos resultados y actualmente se acepta un alto grado de satisfacción tras las cirugías profilácticas; la mayoría de las mujeres dice que se sometería de nuevo a estas cirugías si tuviesen la oportunidad.
Las cuestiones reproductivas que generan dudas a las pacientes con mutaciones de BRCA son: el sentimiento de culpa por transmitir la mutación a las siguientes generaciones o la consideración de someterse a FIV con diagnóstico genético pre-implantacional para no transmitir la mutación. Asimismo se contempla la criopreservación (congelación) de folículos en las mujeres que desean someterse a una AP sin cerrarse la puerta de un embarazo.
Cribado de cáncer de mama (CM) y de cáncer de ovario (CO)
Los métodos de cribado de CM han demostrado que permiten la detección de los tumores en estadios más tempranos. Muchos estudios han demostrado que la utilización de resonancia nuclear magnética (RNM) reduce el diagnóstico de CM en estadio tardíos.
Las recomendaciones actuales son que las pacientes se autoexploren mensualmente desde los 18 años de edad, sean revisadas por su médico cada 6-12 meses desde los 25 años y se sometan a una mamografía (mx) y a una RNM anualmente desde los 25-35 años. Estas recomendaciones se ajustarán en función de la edad más temprana a la que ha sido diagnosticado el tumor en algún familiar de primer grado. La Sociedad Americana contra el cáncer recomienda el cribado con RNM desde los 30 años en las pacientes BRCA .
En lo que respecta al CO, los métodos de cribado son menos efectivos que los usados para el cribado de CM. Se recomienda la realización de exámenes pélvicos, ecografías vaginales y determinación de niveles de CA125 cada 6 meses desde los 30 años o 5-10 años antes de la edad del familiar más joven con CO (la opción que conlleve un resultado más temprano). Es importante saber que estos métodos no han demostrado reducir la mortalidad por CO.
Un estudio inglés (UKFOCSS) ha demostrado recientemente que la determinación/realización anual de CA125 + ecografía vaginal han aumentado la probabilidad de detectar un CO en estadio temprano en mujeres BRCA. Sin embargo, sabemos que CA125 es útil para valorar el grado de sospecha de una masa pélvica pero su sensibilidad y especificidad son limitadas para cribado de CM. Muchos factores demográficos (raza, edad), clínicos (fumar, histerectomía previa, menstruación) pueden aumentar los valores de CA125. Se ha intentado desarrollar un algoritmo que tenga en cuenta estos factores (ROCA) consiguiendo una sensibilidad del 40%-50%. El resto de marcadores (HEA, OVA1) no han demostrado utilidad en programas de cribado.
Prevención de CM y de CO
Existen opciones quirúrgicas y farmacológicas.
A- Opciones quirúrgicas:
Las mastectomías profilácticas (MP) reducen en un 90% el riesgo de CM. Aunque no se sabe con seguridad el mejor momento para realizarlas, parece que los mayores beneficios se obtienen cuando la MP se realiza en la década de los 40. En la práctica, las recomendaciones se realizan de forma individualizada teniendo en cuenta la edad de los familiares afectos el CM.
Dr. Ángel Martinez Agulló, Dr. Millet y Dr. Caballero (falta Dr. Julio Calvete).
Al fondo tenéis a Concha, nuestra instrumentista.
El mejor momento para realizar la anexectomía profiláctica (AP) tampoco está claro. En términos generales, se recomienda realizarlo entre los 35 y los 40 años o tras haber finalizado los embarazos deseados, independientemente del tipo de BRCA. También esta decisión se realizará teniendo en cuenta la edad de los familiares afectos por CO y sabiendo que la mutación de BRCA1 aumenta más los riesgos que la de BRCA2.
Por ejemplo, los riesgos de CO son de 2%-3% a los 40 años y de 10%-21% a los 50 años en mujeres BRCA1 y de 2%-3% a los 50 años en mujeres BRCA2. Por tanto, realizar la AP entre los 35 y 40 años en una BRCA1 y esperar hasta los 40 años en una BRCA2 parece razonable.
En las mujeres BRCA1 sometidas a AP antes de los 50 años, se reduce el riesgo de CM en un 37% y en las mujeres BRCA2 la reducción es del 64%.
Una simulación estadística recientemente publicada comparó los efectos de las distintas cirugías profilácticas – AP y MP- a distintas edades sobre la esperanza de vida de las mujeres con mutaciones de BRCA. Si no se realizaba ninguna cirugía, la probabilidad de llegar a los 70 años era del 84% en la población general, del 53% en las mujeres BRCA1 y del 70% en las BRCA2. La estrategia más rentable fue AP a los 40 años y MP a los 25 años (prolongó supervivencia a 79% en BRCA1 y a 83% en BRCA2). Comparando con esta estrategia, retrasar la AP de los 40 años a los 50 años redujo la ganancia de supervivencia de 15% a 8% en mujeres BRCA1 y de 6% a 4% en mujeres BRCA2. Retrasar la MP hasta los 40 años redujo la ganancia de supervivencia en un 2% y sustituir la MP por el cribado con resonancia y mamografía reduce la supervivencia en otro 3%-5%.
De todo lo anterior se puede concluir que la realización de una AP a los 40 años es lo que más impacta en la superviencia; la MP hacia los 40 años aumenta ligeramente el beneficio. Retrasar la OP hasta los 50 años puede ser razonable en mujeres BRCA2 aunque esta estrategia no aporta beneficios a nivel mamario.
B- Opciones farmacológicas:
Los 3 fármacos que han demostrado reducir el riesgo de CM en pacientes de alto riesgo son Tamoxifeno, Raloxifeno y Exemestano. Sin embargo, hay pocos datos específicos de su efecto en pacientes BRCA. No se sabe si el efecto protector de Tamoxifeno se limita a pacientes con BRCA2 o se extiende también a mujeres con mutación de BRCA1. No existen datos sobre Raloxifeno en mujeres BRCA2.
Los efectos 2º de Tamoxifeno – sofocos, algias en las piernas, irritación, aumento del flujo vaginal- y el pequeño aumento de riesgo de trombosis, cataratas y tumores de endometrio limita su uso.
Hay que ser prudente en el uso de Tamoxifeno en pacientes BRCA. No se sabe si en pacientes BRCA sometido a AP, Tamoxifeno ofrece efectos beneficiosos añadidos a la cirugía, aunque algunos estudios sugieren lo contrario.
Por lo que respecta a la prevención del CO en pacientes BRCA, los anticonceptivos orales (AO) de baja dosis actúan suprimiendo la ovulación y reducen el riesgo en un 40%-60%. Existe una fuerte correlación entre el tiempo de tratamiento y el efecto protector – entre un 5%-13% menos riesgo por cada año de uso-. El efecto que los AO tienen sobre la mama depende de variables como el tiempo de tratamiento – tratamientos > 5 años aumentan riesgo-, la dosis de estrógenos de los AO – las píldoras más modernas tienen menos riesgos- y el tiempo desde que se dejó el tratamiento – a más tiempo, menos efecto protector-. Un metanálisis reciente ha mostrado que los AO reducen el riesgo de CO sin aumentar el riesgo de CM.
Ventajas y riesgos de hacer una histerectomía en el momento de la AP
Aunque existen pocos estudios al respecto, está demostrado que los efectos secundarios y complicaciones de una histerectomía son mucho mayores que los de una AP. Es verdad que el riesgo de complicaciones al hacer una histerectomía no es grande. La probabilidad de lesionar la vía urinaria – uréter- en una cirugía ginecológica laparoscópica es del 0.025%-2%. y se multiplica por cuatro cuando se realiza una histerectomía laparoscópica.; si se realiza una histerectomía abdominal conlleva un riesgo de lesiones vesicales (0.3%), de abscesos pélvicos (0.3%), de celulitis del muñón vaginal (3%), de transfusión (4%), de absceso de pared abdominal (4%), de fístula urinaria (0,4%), de re-hospitalización (3%) y de re-intervención (1.5%). Todos estos riesgos desaparecen, obviamente, cuando no se realiza la histerectomía.
A favor de quitar el útero hay que contemplar que la histerectomía elimina el – bajísimo- riesgo de cáncer de útero de las pacientes que toman Tamoxifeno. Dado que una parte de la trompa está incluida dentro del útero, dejar el útero hace que no se reseque del todo la trompa; sin embargo, en esta porción de la trompa no aparecen tumores – aparecen en la parte terminal de la trompa- por lo que dejar un fragmento de trompa dentro del útero no conlleva riesgos.
Consecuencias de la menopausia precoz secundaria a la AP
La AP conlleva generalmente la aparición de síntomas vasomotores molestos, alteraciones sexuales y repercute potenciales en la salud a largo plazo. La AP hace que se hundan bruscamente los niveles de estrógenos, de progesterona y de andrógenos. Los niveles de andrógenos de las pacientes que alcanzan la menopausia de forma natural se mantienen a lo largo de toda la vida mientras que desaparecen en las mujeres sometidas a AP. Los efectos de este hecho a corto y largo plazo no se conocen.
La consecuencia más llamativa del déficit de estrógenos por la AP son los sofocos – que son más intensos que en las menopáusicas naturales-. La calidad de vida de las pacientes disminuye, aunque los estrógenos pueden mejorarla en parte – sólo en parte, no completamente-. La vida sexual es la faceta que más se deteriora en estas mujeres: disminuye la líbido y las relaciones sexuales se van haciendo más dolorosas y menos placenteras.
Varios estudios de cohorte, con grandes números de pacientes han mostrado que las mujeres sometidas a AP tienen mayores tasas de mortalidad, riesgo cardiovascular, infartos cerebrales, trastornos cognitivos, ansiedad y depresión, osteoporosis y peor forma física. Estos riesgos son tanto mayores cuanto más jóvenes son las pacientes sometidas a AP. Mejoran con terapia hormonal sustitutiva que debe administrarse hasta al menos los 45 años.
La cohorte con mayor tiempo de seguimiento de pacientes BRCA ovariectomizadas es la de Domcheck es de unos 3 años, tiempo insuficiente para valorar los efectos cardiovasculares y neurodegenerativos que suelen presentarse más tarde.
¿Es segura la terapia hormonal sustitutiva (THS) en pacientes BRCA tras realizar la AP?
Se piensa que el efecto profiláctico de la AP sobre el CM se debe a la drástica reducción de los estrógenos tras la cirugía. Por lo tanto, se duda sobre si administrar hormonas tras la AP ya que irían en contra de este efecto profiláctico. Aunque los resultados son contradictorios, en la población general no se puede descartar que los estrógenos en la postmenopausia puedan aumentar el riesgo de CM. Sin embargo, los estudios que se han realizado en cohortes de pacientes BRCA que han tomado THS tras la AP no han demostrado aumentos en la incidencia de CM. En cualquier caso, la calidad de los datos y el escaso número de pacientes estudiadas no permite asegurar la seguridad de la THS en pacientes BRCA sometidas a AP.
Otra fuente de información sobre este punto viene de modelos estadísticos – análisis de decisión de tipo Markov-. En estos modelos, el tratamiento con THS tras la AP alarga en aproximadamente 3.3-46 años – la esperanza de vida en mujeres con mutaciones genéticas, dependiendo de la edad en la que se hace la AP. Si se interrumpe la THS a los 50 años, los cambios en la esperanza de vida son mínimos pero continuar la THS durante toda la vida reduce la esperanza de vida. Añadir la MP aumenta todavía la esperanza de vida en 2,1-3 años. En las mujeres sometidas a AP y a MP, la THS se asocia a una mayor esperanza de vida.
El momento ideal para realizar una AP – mayor protección contra el CM y mayor supervivencia- ronda los 40 años. Las ventajas de mantener las trompas y los ovarios a partir de esta edad sobrepasa a los riesgos de la THS. Esperar a la menopausia para realizar la AP se asocia con una menor supervivencia, especialmente en pacientes BRCA1 y no reduce el riesgo de CM.
Basándonos en todos estos estudios, parece razonable que la THS tras la AP sea considerada como una opción segura durante algunos – 3 o 4- años, hasta la edad media de menopausia que suele ser los 50 años.
Antón Millet • Ginecólogo
Más información específica sobre el manejo de pacientes con mutaciones de BRCA en nuestro blog:
https://clinicamillet.es/blog/mutacion-de-brca1-y-2-riesgo-de-otros-tumores-no-mamarios-ni-ovaricos/
https://clinicamillet.es/blog/criterios-de-seleccion-para-estudio-de-los-genes-brca12/
https://clinicamillet.es/blog/terapia-hormonal-sustitutiva-en-mujeres-con-mutacion-de-brca-1-y-2/
https://clinicamillet.es/blog/anticonceptivos-y-cancer/
https://clinicamillet.es/blog/terapia-hormonal-sustitutiva-y-cancer-de-mama/
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